RT Dissertation/Thesis
T1 Síntesis total de tripartina y ácido nahuoico A, inhibidores naturales de enzimas epigenéticas
T2 Síntese total de tripartina e ácido nahuoico A, inhibidores naturais de enzimas epixenéticas
A1 Guillade Alonso, Lucia
K1 3303.05 Síntesis Química
AB El ácido nahuoico, producido por cultivos de Streptomyces, es un inhibidor competitivo de SAM y selectivo de SETD8 (PR-Set7/KMT5a) in vitro. La estructura, incluyendo la configuración relativa de los estereocentros, se basó en estudios de trNOESY y gCOSY60, y la configuración absoluta se estableció por estudios de los acetónidos y de los ésteres de Mosher. La selectividad de éste compuesto en la inhibición in vitro de la actividad metiltransferasa de SETD8 frente a otros miembros de la familia (G9a, EHMT1, SETD7, SUV39H2, SUV400H1, SUV420H2, DOT1L, PRMT1, PRMT2 y MLL) es muy notable para un inhibidor competitivo de SAM y no competitivo con respecto al sustrato peptídico. La actividad mostrada, su selectividad y potencia (Ki = 2 µM), así como la posible ruta biogenética de obtención del octahidronaftaleno por medio de una reacción tipo Diels-Alder, hacen muy atractiva la síntesis del ácido nahuoico siguiendo una ruta versátil que permita preparar análogos de mayor potencia y estructuras simplificadas. El producto natural tripartina, un inhibidor selectivo de la histona desmetilasa KDM4, ha sido aislado de una bacteria del género Streptomyces sp. asociada a la larva del escarabajo Copris tripartitus. En la singular estructura de tripartina destaca la agrupación hidroxidiclorometilindanona, lo que sugiere que parte de esa funcionalidad (el diclorometilcarbinol orto al fenol) podría imitar al cofactor 2OG, de manera análoga a la N-oxalilglicina, o al succinato, el subproducto de la reacción. Dado que este compuesto es el primer producto natural con actividad de desmetilasa de histona (el flavonoide quercetina es un inhibidor promiscuo), se aborda en este subproyecto la síntesis de tripartina y compuestos análogos.
YR 2019
FD 2019-01-15
LK http://hdl.handle.net/11093/1138
UL http://hdl.handle.net/11093/1138
LA spa
DS Investigo
RD 18-ene-2025