Novel coumarin-pyridazine hybrids as selective MAO-B inhibitors for the Parkinson’s disease therapy

Abstract

El fragmento 3-piridazinilcumarina es un buen eslabón estructural para la obtención de inhibidores reversibles y selectivos de monoamino oxidasa B (MAO-B). Esta isoenzima es una diana farmacológica efectiva para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP) y tiene un papel importante también en el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Con el objetivo de optimizar la interacción de esta estructura híbridacumarina-piridazina con la MAO, se han sintetizado nuevos análogos con distintas propiedades de polarizabilidad y lipofilia y se han estudiado frente a sus dos isoenzimas (MAO-A y MAO-B). Todos los compuestos diseñados son inhibidores selectivos de MAO-B, muchos de ellos con valores de CI50 en el rango submicromolar o nanomolar, careciendo además de toxicidad neuronal. Sobre el compuesto más activo de la serie, la 7-bromo-3-(6-bromopiridazin-3-il) cumarina (CI50 = 60 nM), se realizaron estudios in vivo en un modelo de EP inducido por reserpina en ratón con resultados prometedores. Los estudios realizados de modelado molecular han aportado información valiosa sobre las interacciones fármaco-enzima y el perfil farmacocinético de estos compuestos.

The 3-pyridazinylcoumarin scaffold was previously reported as an efficient core for the discovery of reversible and selective inhibitors of MAO-B, a validated drug target for PD therapy which also plays an important role in the AD progress. Looking for its structural optimization, novel compounds of hybrid structure coumarin-pyridazine, differing in polarizability and lipophilicity properties, were synthesized and tested against the two MAO isoforms, MAO-A and MAO-B (compounds 17a-f and 18a-f). All the designed compounds selectively inhibited the MAO-B isoenzyme, exhibiting many of them IC50 values ranging from sub-micromolar to nanomolar grade and lacking neuronal toxicity. The 7-bromo-3-(6-bromopyridazin-3-yl)coumarin (18c), the most potent compound of these series (IC50 = 60 nM), was subjected to further in vivo studies in a reserpine-induced mouse PD model. The obtained results suggest a promising potential for 18c as antiparkinsonian agent. Molecular modeling studies also provided valuable information about the enzyme-drug interactions and the potential pharmacokinetic profile of the novel compounds.