Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: unraveling epidemiological patterns, molecular mechanisms, and biotechnological advances
UNIVERSAL IDENTIFIER: http://hdl.handle.net/11093/7194
UNESCO SUBJECT: 3205.04 Hematología
DOCUMENT TYPE: doctoralThesis
ABSTRACT
Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) is a rare clonal haematopoietic stem cell (HSC) disease characterized by hemolytic anemia, smooth muscle dystonias and high risk of thromboembolism (TE).
Chronic intravascular haemolysis and liberation of free haemoglobin results in NO depletion, which can be the the basis for many symptoms, as well as anemia typical symptoms: fatigue, abdominal pain, headache, dysphagia, renal failure, pulmonar hypertension and erectile dysfunction.
These symptoms can highly reduce Quality of life (Qol) of patients with PNH, but the major risk of this disease is TE, which can lead to organ damage or even death, in worst case scenario.
PNH may develop with or without a bone marrow disorder, such as aplastic anemia (AA) or myelodysplastic syndrome (MDS), and it can appear in so low levels that might be subclinical PNH.
It happens has a consequence of a somatic mutation in the x-linked pigA gene, which encodes phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit, required for the biosynthesis of glycosylphosphatidylinositol (GPI) anchors, an essential structure that links membrane proteins.
Several membrane proteins are complement-regulatory proteins, such as decay-accelerating factor (CD55/DAF) or membrane inhibitor of reactive lysis (CD59/MIRL). Red blood cells without these regulatory proteins are more susceptible to complement atack and to cell lysis.
The only cure for PNH is allogeneic stem cell transplantation, but it has high risk of morbidity and mortality, so it should be applied only to patients with secondary complications like AA or MDS. For decades, treatment of PNH was mainly supportive, with blood transfusions, iron and folic acid suplements, anticoagulant therapy and corticosteroids.
Ecullizumab, a monoclonal antibody, inhibitor of the terminal complement cascade, significantly improved PNH patients Qol, preventing some symptoms, reducing hemolisys improving hemoglobin to normal levels and indirectly inihibiting abnormal thrombofilia.
In this research I intend to dissect knowledge about this rare disease, introducing an in-depth bioinformatics study that can link genetic parameters with the evolution and severity of the disease, the response to therapy, the age of onset, ethnicity, average life expectancy and other relevant factors. I also intend to associate all previous scientific knowledge with case study reports. Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una rara enfermedad clónica de células madre hematopoyéticas (HSC) caracterizada por anemia hemolítica, distonías de músculo liso y alto riesgo de tromboembolismo (TE).
La hemólisis intravascular crónica y la liberación de hemoglobina libre dan como resultado el agotamiento del NO, que puede ser la base de muchos síntomas, así como síntomas típicos de anemia: fatiga, dolor abdominal, dolor de cabeza, disfagia, insuficiencia renal, hipertensión pulmonar y disfunción eréctil.
Estos síntomas pueden reducir en gran medida la calidad de vida (Qol) de los pacientes con HPN, pero el mayor riesgo de esta enfermedad es el TE, que puede provocar daños en los órganos o incluso la muerte, en el peor de los casos.
HPN puede desarrollarse con o sin un trastorno de la médula ósea, como la anemia aplásica (AA) o el síndrome mielodisplásico (MDS), y puede aparecer en niveles tan bajos que podría ser HPN subclínica.
Ocurre como consecuencia de una mutación somática en el gen pigA ligado al cromosoma X, que codifica la subunidad N-acetilglucosaminiltransferasa de fosfatidilositol, necesaria para la biosíntesis de anclajes de glicosilfosfatidilinositol (GPI), una estructura esencial que une las proteínas de la membrana.
Varias proteínas de membrana son proteínas reguladoras del complemento, como el factor de aceleración de la descomposición (CD55 / DAF) o el inhibidor de la membrana de la lisis reactiva (CD59 / MIRL). Los glóbulos rojos sin estas proteínas reguladoras son más susceptibles al ataque del complemento y a la lisis celular.
La única cura para la HPN es el trasplante alogénico de células madre, pero tiene un alto riesgo de morbilidad y mortalidad, por lo que debe aplicarse solo a pacientes con complicaciones secundarias como AA o MDS. Durante décadas, el tratamiento de la HPN fue principalmente de apoyo, con transfusiones de sangre, suplementos de hierro y ácido fólico, terapia anticoagulante y corticosteroides.
Ecullizumab, un anticuerpo monoclonal, inhibidor de la cascada del complemento terminal, mejoró significativamente la Qol de los pacientes con HPN, previniendo algunos síntomas, reduciendo la hemolisis, mejorando la hemoglobina a niveles normales e inhibiendo indirectamente la trombofilia anormal.
En esta investigación pretendo profundizar el conocimiento sobre esta enfermedad rara, presentando estudios bioinformáticos en profundidad que puede vincular los parámetros genéticos con la evolución y la gravedad de la enfermedad, la respuesta al tratamiento, la edad de inicio, el origen étnico, la esperanza de vida y otros factores pertinentes. También tengo la intención de asociar todo el conocimiento científico anterior con informes de estudios de casos. Hemoglobinúria paroxística nocturna (HPN) é uma doença clonal rara das células-tronco hematopoiéticas (HSC) caracterizada por anemia hemolítica, distonias do músculo liso e alto risco de tromboembolismo (TE).
A hemólise intravascular crónica e a libertação da hemoglobina livre resultam na depleção do NO, que pode ser a base de muitos sintomas, bem como sintomas típicos da anemia: fadiga, dor abdominal, dor de cabeça, disfagia, insuficiência renal, hipertensão pulmonar e disfunção erétil.
Esses sintomas podem reduzir bastante a qualidade de vida dos pacientes com HPN, mas o principal risco dessa doença é o TE, que pode levar a danos nos órgãos ou até a morte.
HPN pode desenvolver-se com ou sem distúrbios da medula óssea, como anemia aplástica (AA) ou síndrome mielodisplásica (MDS), e pode aparecer em níveis tão baixos que pode ser considerado subclínico.
HPN acontece como consequência de uma mutação somática no gene pigA ligado ao cromossoma X, que codifica a subunidade N-acetilglucosaminiltransferase de fosfatidilinositol, necessária para a biossíntese das âncoras de glicosilfosfatidilinositol (GPI), uma estrutura essencial que liga as proteínas da membrana.
Várias proteínas de membrana são proteínas reguladoras de complemento, como o fator de aceleração de decaimento (CD55 / DAF) ou o inibidor de membrana da lise reativa (CD59 / MIRL). Os glóbulos vermelhos sem essas proteínas reguladoras são mais suscetíveis ao ataque do sistema complemento e à lise celular.
A única cura para HPN é o transplante alogénico de células-tronco, mas apresenta alto risco de morbimortalidade, devendo ser aplicado apenas em pacientes com complicações secundárias como AA ou MDS. Durante décadas, o tratamento da HPN foi principalmente de suporte, recorrendo a transfusões de sangue, suplementos de ferro e ácido fólico, terapia anticoagulante e corticosteróides.
O ecullizumab, um anticorpo monoclonal, inibidor da cascata do complemento terminal, melhorou significativamente a qualidade de vida dos pacientes com HPN, prevenindo alguns sintomas, reduzindo a hemólise, melhorando a hemoglobina para os níveis normais e inibindo indiretamente a anormal trombofilia.
Nesta pesquisa pretendo aprofundar o conhecimento sobre esta doença rara, introduzindo estudos bioinformáticos aprofundados que possam interligar parâmetros genéticos como a evolução e gravidade da doença, a resposta à terapêutica, a idade de surgimento, a etnia, a esperança média de vida e outros fatores relevantes. Tenho o intuito, também, de associar todo o conhecimento científico prévio com o relato de casos de estudo.