The central noradrenergic system in a kaolin-induced model of hydrocephalus: implications for pain modulation and micturition control

Abstract

In the context of neurological defects, several diseases may affect the structure and function of pain control centers in the brain. Hydrocephalus is a congenital or acquired disease characterized by an enlargement of the ventricles which leads to a distortion of the adjacent tissues. The impact of hydrocephalus in pain responses remains largely unstudied. Using a validated model of hydrocephalus (rats injected with kaolin), we have recently demonstrated an increase in the levels of the noradrenaline (NE) synthetizing enzyme (tyrosine Hydroxylase-TH) in a key pain control center in the brain (the locus coeruleus; LC) along with decrease of nociceptive activation of spinal cord neurons and of nociceptive behavioral responses. The present PhD project aims to study the mechanisms involved in noradrenergic deregulation during hydrocephalus, namely the participation of oxidative stress of LC neurons. Structural dysfunctions of noradrenergic neurons will be evaluated by detecting markers of oxidative stress in LC neurons. Preventive antioxidative strategie used in an early phase of the disease will then be applied in order to evaluate the effects pain responses.

En el contexto de defectos neurológicos, varias enfermedades pueden afectar la estructura y la función de los centros de control del dolor en el cerebro. La hidrocefalia es una enfermedad congénita o adquirida caracterizada por un agrandamiento de los ventrículos que conduce a una distorsión de los tejidos adyacentes. El impacto de la hidrocefalia en las respuestas al dolor sigue sin estudiarse en gran medida. Utilizando un modelo validado de hidrocefalia (ratas inyectadas con caolín), hemos demostrado recientemente un aumento en los niveles de la enzima sintetizante de la noradrenalina (NE) (tirosina hidroxilasa-TH) en un centro de control del dolor en el cerebro (el locus coeruleus; LC) junto con la disminución de la activación nociceptiva de las neuronas de la médula espinal y de las respuestas conductuales nociceptivas. El presente proyecto de doctorado pretende estudiar los mecanismos implicados en la desregulación noradrenérgica durante la hidrocefalia, a saber, la participación del estrés oxidativo de las neuronas en el LC. Las disfunciones estructurales de las neuronas noradrenérgicas se evaluarán mediante la detección de marcadores de estrés oxidativo en las neuronas del LC. Se aplicarán estrategias preventivas antioxidantes en una fase temprana de la enfermedad a fin de evaluar los efectos en las respuestas al dolor.

No contexto de defectos neurolóxicos, varias enfermidades poden afectar a estrutura e función dos centros de control de dor no cerebro. A hidrocefalia é unha enfermidade conxénita ou adquirida caracterizada por unha ampliación dos ventrículos o que conduce a unha deformación dos tecidos adxacentes. O impacto da hidrocefalia en respostas de dor permanece en gran parte non estudada. Usando hum modelo animal de hidrocefalia (ratos inxectados com Caolín na cisterna Magna), demostramos recentemente aumento dos niveis da encima responsable da síntese de noradrenalina (NA) - Tirosina hidroxilase (TH) nas neuronas dunha área circunventricular que desempeña hum papel clave na modulación descendente da dor (o locus coeruleus; LC). Este aumento semella o responsable da diminución das respostas nociceptivas de neuronas da medula espiñal espinhais e pola diminución dos comportamentos dolorosos. O presente proxecto de doctorado ten como obxectivo estudar os mecanismos implicados na desregulación noradrenérxica durante hidrocefalia, isto é, a participación do estrés oxidativo das neuronas del LC. Disfuncións estruturais de neuronas noradrenérgicas seran avaliadas mediante a detección de marcadores de estrés oxidativo en neuronas del LC. A continuación estratexias antioxidantes preventivas e seran utilizadas nunha fase precoz da enfermidade, a fin de avaliar as respostas de dor.