Contributions to mechanistic modelling in systems biology: identifiability, symmestries and uncertainty quantification

Abstract

This thesis is framed in the context of dynamic modelling of biological systems. As dynamic models we will mainly use non-linear models in common differential equations. The objective is the development and application of computational methodologies that facilitate such modelling. These methodologies are of general purpose, applicable to biological problems in different fields (biomedicine, biotechnology industrial, food technology, ecology, etc.). Several lines of research are envisaged complementary in two respects: on the one hand, the identification of systems; on the other hand, the analysis of the uncertainty associated with model predictions. The first aspect, the identification of the system, refers to the construction and calibration of dynamic models from experimental data. These models have the capacity to make predictions about conditions not included in the experimental data. However, there is always some uncertainty associated with these predictions, which is important to quantify; this is the second aspect to consider in this thesis. The two aspects are related. In turn, within each of them we can distinguish several objectives or tasks. In this way, the objectives of this thesis can be framed in four large blocks: 1.- Analysis of the structural systemic properties of dynamic models: identifiability, observability and controllability and the relationship between them. 2.- Study of the distinction between dynamic models and their relationship with the inference of these models. 3.- Construction of sets ("ensembles") of models, and application to the analysis of uncertainty of the predictions. 4.- Machine learning of dynamic models from experimental data

Esta tesis se enmarca en el contexto del modelado dinámico de sistemas biológicos. Como modelos dinámicos utilizaremos, principalmente, modelos no lineales en ecuaciones diferenciales ordinarias. El objetivo es el desarrollo y aplicación de metodologías computacionales que faciliten tal modelado. Estas metodologías son de propósito general, aplicables a problemas biológicos de diferentes campos (biomedicina, biotecnología industrial, tecnología alimentaria, ecología, etc.). Se contemplan varias líneas de investigación complementarias relacionadas con dos aspectos: por una parte, la identificación de sistemas; por otro, el análisis de la incertidumbre asociada a las predicciones de los modelos. El primer aspecto, la identificación del sistema, se refiere a la construcción y calibración de modelos dinámicos a partir de datos experimentales. Estos modelos tienen la capacidad de hacer predicciones sobre condiciones no recogidas en los datos experimentales. No obstante, siempre hay cierta incertidumbre asociada la estas predicciones, que es importante cuantificar; este es el segundo aspecto a considerar en esta tesis. Los dos aspectos están relacionados. A su vez, dentro de cada uno de ellos podemos distinguir varios objetivos o tareas. De este modo, los objetivos de este de la tesis se pueden enmarcar en cuatro grandes bloques: 1.- Análisis de las propiedades sistémicas estructurales de modelos dinámicos: identificabilidad, observabilidad y controlabilidad y relación entre ellos. 2.- Estudio de la distinción de los modelos dinámicos y de su relación con la inferencia de los dichos modelos. 3.- Construcción de conjuntos (" ensembles") de modelos, y aplicación al análisis de la incertidumbre de las predicciones. 4.- Machine learning de modelos dinámicos a partir de datos experimentales.

Esta tese enmárcase no contexto do modelado dinámico de sistemas biolóxicos. Como modelos dinámicos utilizaremos, principalmente, modelos non lineares en ecuacións diferenciais ordinarias. O obxectivo é o desenvolvemento e aplicación de metodoloxías computacionais que faciliten tal modelado. Estas metodoloxías son de propósito xeral, aplicables a problemas biolóxicos de diferentes campos (biomedicina, biotecnoloxía industrial, tecnoloxía alimentaria, ecoloxía, etc.). Contémplanse varias liñas de investigación complementarias relacionadas con dous aspectos: por unha banda, a identificación de sistemas; por outro, a análise da incerteza asociada ás predicións dos modelos. O primeiro aspecto, a identificación do sistema, refírese á construción e calibración de modelos dinámicos a partir de datos experimentais. Estes modelos teñen a capacidade de facer predicións sobre condicións non recollidas nos datos experimentais. Non obstante, sempre hai certa incerteza asociada a estas predicións, que é importante cuantificar; este é o segundo aspecto a considerar nesta tese. Os dous aspectos están relacionados. Á súa vez, dentro de cada un deles podemos distinguir varios obxectivos ou tarefas. Deste xeito, os obxectivos deste da tese pódense enmarcar en catro grandes bloques: 1.- Análise das propiedades sistémicas estruturais de modelos dinámicos: identificabilidade, observabilidade e controlabilidade e relación entre eles. 2.- Estudo da distinción dos modelos dinámicos e da súa relación coa inferencia dos devanditos modelos. 3.- Construción de conxuntos ("ensembles") de modelos, e aplicación á análise da incerteza das predicións. 4.- Aprendizaxe automática de modelos dinámicos a partir de datos experimentais.