Deciphering the molecular basis of Alström syndrome: genotype-phenotype correlations and a multi-omics approach to TGF-B pathway regulation

Abstract

This thesis project will deal with the ALMS1 gene and its implication in the TGF-B; pathway. Recent studies in our group determined that this protein could be interacting with the TGF-B; pathway, one of the main signal transduction pathways, and that it has already been extensively studied in other diseases, such as cancer, but little described in this disease. Deregulation in the TGF-B; pathway is related to the development of fibrosis, which can occur in two independent ways: the canonical pathway (SMAD 2/3) or non-canonical pathway (p38 / MAPK). The preliminary results of our group indicate that the reduction of the levels of ALMS1 decreased the magnitude of the signaling, in addition to producing a reduction of the rapid canonical response capacity to the stimulation of the TGF-B; and BMP pathways, as well as in the case of signaling mediated by pERK1 / 2 associated with the TGF-B; pathway (while stimulating the BMP pathway, a non-canonical response of lesser magnitude was observed but without affecting the duration thereof). This project will focus on clarifying whether fibrosis production in Alström patients occurs through the canonical Smad-dependent pathway or a non-canonical pathway such as the P38 / MAPK pathway.

Este proyecto de tesis tratará sobre el gen ALMS1 y su implicación en la ruta TGF-B;. Estudios recientes en nuestro grupo determinaron que esta proteína podría estar interactuando con la ruta de TGF-B;, una de las principales vías de transducción de señales, y que ya ha sido estudiado extensamente en otras enfermedades, como el cáncer, pero poco descrita en esta enfermedad. La desregulación en la ruta de TGF-B; se relacionan con el desarrollo de fibrosis, que puede ocurrir de dos maneras independientes: la vía canónica (SMAD 2/3) o vía no canónica (p38 / MAPK). Los resultados preliminares de nuestro grupo indican que la reducción de los niveles de ALMS1 disminuyó la magnitud de la señalización, además de producir una reducción de la capacidad de respuesta canónica rápida a la estimulación de las vías TGF-B; y BMP, así como en el caso de la señalización mediada por pERK1/2 asociada a la vía TGF-B; (mientras que al estimular la vía BMP, se observó una respuesta no canónica de menor magnitud pero sin afectar a la duración de la misma). Este proyecto se centrará en aclarar si la producción de fibrosis en pacientes Alström se produce a través de la vía canónica Smad-dependiente o una vía no canónica como la ruta de la P38 / MAPK.

Este proxecto de tesis versará sobre o xene ALMS1 e a sua implicación na ruta TGF-B;. Recentes estudos no noso grupo determinaron que dita proteína podería estar interactuando coa ruta TFG-B;, unha das principais rutas de transdución de sinais, e a cal xa foi amplamente estudada noutras patoloxía coma o cáncer, pero pouco descrita nesta enfermidade. Desregulacións na ruta TGF-B; están relacionadas co desenvolvemento de fibrose, a cal pode producirse por dúas vías independentes: a vía canónica (SMAD 2/3) ou a vía non canónica (p38/MAPK). Os resultados preliminais do noso grupo indican que a redución dos niveis de ALMS1 diminuían a magnitude da sinalización, ademais de producir unha redución da capacidade de resposta canónica rápida á estimulación das vías TGF-B; e BMP, así como no caso da sinalización mediada por pERK1/2 asociada a vía TGF-B; (mentres que o estimular a vía BMP, observouse unha resposta non canónica de menor magnitude, pero sen afectar á duración da mesma). Este proxecto centraráse en dilucidar se a producción de fibrose en pacientes de Alström producese pola vía canónica dependente de SMAD ou por unha vía non canónica como pode ser a vía da P38/MAPK.