Characterization of amino acids and ketone bodies sensing systems in fish. Involvement in the control of food intake.

Abstract

La ingesta de alimento es un proceso regulado por diversos factores. A nivel central, concretamente en el hipotálamo, se integran diferentes señales nerviosas, endocrinas y metabólicas para regular la ingesta. Con respecto a las señales metabólicas, se ha demostrado que diferentes cantidades de determinados nutrientes en la dieta influyen aumentando o disminuyendo la ingesta. En el hipotálamo existen diferentes mecanismos sensores de los niveles de nutrientes circulantes, que al activarse modulan la expresión de neuropéptidos orexigénicos y anorexigénicos, los cuales actúan aumentado o disminuyendo la ingesta, respectivamente. En este aspecto, en peces ya se han caracterizado a nivel central mecanismos sensores de glucosa y ácidos grasos, pero se desconoce la existencia sensores de aminoácidos o cuerpos cetónicos. Al igual que para los otros nutrientes principales, el incremento en los niveles de aminoácidos específicos como la leucina inhibe la ingesta en mamíferos. Este proceso ocurre a través de la activación de sistemas sensores de aminoácidos mediados por la activación de mTOR y/o inhibición de la vía de señalización de AMPK, o vía la activación del metabolismo de aminoácidos ramificados. Además, la deficiencia de aminoácidos esenciales provoca un incremento en la ingesta a través de los sistemas sensores de aminoácidos mediante el control de GCN2 y eIF2α. En peces, no se ha estudiado todavía la presencia ni el funcionamiento de posibles sistemas sensores de aminoácidos comparables, ni su relación con el control de la ingesta. Su presencia en áreas centrales que regulan la ingesta es razonable, considerando que la mayoría de los peces son carnívoros, y por lo tanto son fuertemente dependientes (realmente mucho más que los mamíferos omnívoros en los cuales se han realizado la mayoría de los estudios hasta la fecha) de dietas con proteína/aminoácidos. Los únicos estudios disponibles en peces demuestran en tejidos periféricos como musculo e hígado los efectos de los cambios de aminoácidos en la abundancia de mRNA de mTOR. Por otro lado, un incremento en los niveles de cuerpo cetónicos estimula la ingesta. Hasta la fecha solamente se han postulado algunos posibles mecanismos sensores en mamíferos, pero todavía no han sido caracterizados. Por este motivo, el objetivo principal de esta tesis será caracterizar los posibles mecanismos sensores de aminoácidos y cuerpos cetónicos y su relación con la ingesta utilizando trucha arcoíris (Oncorhynchus mykiss) como modelo de pez teleósteo.

A inxesta de alimento é un proceso regulado por diversos factores. A nivel central, concretamente no hipotálamo, intégranse diferentes sinais nerviosos, endocrinos e metabólicos para regular a inxesta. Con respecto aos sinais metabólicos, demostrouse que diferentes cantidades de determinados nutrintes na dieta inflúen aumentando ou diminuíndo a inxesta. No hipotálamo existen diferentes mecanismos sensores dos niveis de nutrintes circulantes, que ao activarse modulan a expresión de neuropéptidos orexixénicos e anorexixénicos, os cales actúan aumentando ou diminuíndo a inxesta, respectivamente. Neste aspecto, en peixes caracterizáronse a nivel central mecanismos sensores de glucosa e ácidos grasos, pero descoñécese a existencia de sensores de aminoácidos e corpos cetónicos. Ao igual que para os outros nutrintes principais, o incremento nos niveis de aminoácidos específicos como a leucina inhiben a inxesta en mamíferos. Este proceso ocorre a través da activación de sistemas sensores de aminoácidos mediados pola activación de mTOR e/ou inhibición da vía de sinalización de AMPK, ou a vía de activación do metabolismo de aminoácidos ramificados. Ademais, a deficiencia de aminoácidos esenciais provoca un incremento na inxesta a través dos sistemas sensores de aminoácidos mediante o control de GCN2 e eIF2α. Nos peixes, non se estudiaron aínda a presencia nin o funcionamento de posibles sistemas sensores de aminoácidos comparables, nin a súa relación con control da inxesta. A súa presencia en áreas centrais que regulan a inxesta é razonable, considerando que a maioría dos peixes son carnívoros, e polo tanto son fortemente dependentes (moito máis que os mamíferos omnívoros nos que se realizaron a maioría dos estudos ata a data) de dietas con proteína/aminoácidos. Os únicos estudos dispoñibles en peixes demostran en tecidos periféricos como músculo e fígado os efectos dos cambios de aminoácidos na abundancia de mRNA de mTOR. Por outro lado, un incremento dos niveis de corpos cetónicos estimulan a inxesta. Ata a data soamente postuláronse algún posibles mecanismo sensores en mamíferos, pero todavía non foron caracterizados. Por este motivo, o obxectivo principal da tese será caracterizar os posibles mecanismos sensores de aminoácidos e corpos cetónicos e a súa relación coa inxesta utilizando a troita arco da vella (Oncorhynchus mykiss) como modelo de peixe teleósteo.

Food intake is a process regulated by several factors. At central level, in hypothalamus, different nervous signals, endocrine and metabolic are integrated in order to regulate food intake. Regarding metabolic signals, it has been demonstrated that different amounts of determinate nutrients increase or decrease food intake. In hypothalamus there are different nutrient sensing systems, which, when they are activated, modulate the expression of orexigenic and anorexigenic neuropeptides, respectively. In fish it has been characterized at central level sensors of glucose and fatty acids, but it is unknown the presence of amino acid or ketone bodies sensors. As for other nutrients, the increase in levels of specific amino acids such as leucine, inhibit food intake in mammals. This process occurs through activation of amino acid sensing systems mediated by activation of mTOR and/or inhibition of signaling pathway of AMPK, or by activation of metabolism of branched-chain amino acid. Moreover, deficiency of essential amino acid triggers an increase in food intake through systems mediated by control of GCN2 and eIF2α. In fish, it has not been studied the presence and functioning of putative amino acid sensing systems, nor the relation with the control of food intake. Its presence in central areas which regulate food intake is reasonable, considering that most of fish are carnivorous, and strongly dependent (much more than omnivorous mammals in which most studied has been made) of diets with protein/amino acids. Available studies in fish only demonstrated in peripheral tissues such as muscle or liver effects of changes in amino acids in mRNA abundance of mTOR. On the other side, an increase in levels of ketone bodies stimulate food intake. In mammals some possible mechanisms have been postulated, however in has not been characterized until now. For this reason, the aim of this thesis is characterize possible amino acids and ketone bodies sensing systems and their relation with food intake using rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) as model of teleost fish.