DATE:
2020-12-14
UNIVERSAL IDENTIFIER: http://hdl.handle.net/11093/1651
DOCUMENT TYPE: doctoralThesis
ABSTRACT
Uno de los nutrientes indispensables para el buen funcionamiento del cuerpo humano son las vitaminas, consideradas micronutrientes que se encuentran en los animales y en las plantas y que deben ser incorporadas a través de la dieta, ya que el organismo no es capaz de sintetizarlas por sí solo. Cada una de las vitaminas ejerce una función que es única e insustituible en los procesos metabólicos del organismo, de tal forma que, si una de ellas falta, todo el organismo se resiente. Así, cuando la dieta es deficitaria de forma regular, o cuando se ingiere menos cantidad de alguna vitamina de lo recomendable, cabe la posibilidad de que el aporte vitamínico sea insuficiente y puedan producirse enfermedades carenciales, con importantes consecuencias funcionales para el organismo, que sólo mejorarán cuando se consuma de nuevo la vitamina implicada. Es por ello que, en los países en vías de desarrollo, las deficiencias vitamínicas siguen siendo un importante problema de salud. Entre estos micronutrientes destaca la vitamina A (retinol) 1.1, dado que se considera como una vitamina multifuncional implicada en diversos procesos fisiológicos fundamentales como la visión, la reproducción, el crecimiento y el desarrollo embrionario, el sistema inmune, la diferenciación celular, el mantenimiento del tejido epitelial, el crecimiento y la proliferación celulares y la apoptosis. A pesar de que en las dietas estándar de los países desarrollados la cantidad de vitamina A 1.1 ingerida diariamente es suficiente como para cubrir las necesidades, su carencia afecta aproximadamente a 19 millones de embarazadas y a 190 millones de niños en edad preescolar, en su mayoría de regiones de África y Asia Suroriental. Esto se debe a que los lactantes y los niños presentan un aumento de la necesidad de vitamina A 1.1 para hacer frente a su rápido crecimiento y para ayudar a combatir las infecciones. Así, a esta edad, una ingesta insuficiente de vitamina A 1.1 puede conducir a su carencia que, cuando es intensa, puede provocar trastornos visuales (ceguera nocturna) o aumentar el riesgo de contraer enfermedades infecciosas infantiles y de elevada mortalidad, como el sarampión o la diarrea, siendo responsable del 6% de la mortalidad de los menores de 5 años en África y del 8% en Asia Suroriental. Así, por ejemplo, se ha observado que la administración de suplementos de vitamina A 1.1 a niños de entre 6 y 59 meses, en países en vías de desarrollo, provoca un menor riesgo de la mortalidad. Sin embargo, en la actualidad, no se comprenden del todo los mecanismos por los que estos suplementos provocan este efecto y no está claro si su acción se debe a la corrección de las carencias subyacentes o a efectos terapéuticos adyuvantes. Cabe la posibilidad de que la administración de suplementos de vitamina A 1.1 mejore la integridad del intestino, atenuando así la intensidad de algunos episodios diarreicos. También es posible que la función de la vitamina A 1.1 en la respuesta inmunitaria innata y adaptativa reduzca la susceptibilidad a padecer otras infecciones o la gravedad de las mismas. Estas evidencias sobre la importancia de la vitamina A 1.1 se debe no solamente al papel fisiológico del retinol 1.1, sino también al efecto que producen los metabolitos estructuralmente relacionados, como el 11-cis-retinal 1.8, el trans-retinal 1.2, el ácido trans-retinoico 1.3 y el ácido 9-cis-retinoico 1.6, entre otros. Sin embargo, para continuar ampliando el conocimiento sobre el papel que desempeñan los miembros de esta familia en el organismo y su posible aplicación para el desarrollo de nuevas terapias, se requieren métodos sintéticos que permitan la obtención, en cantidades adecuadas, de los polienos. Es en este contexto donde se centra el trabajo recogido en esta Memoria, que describe la síntesis de retinoides y sus precursores biogenéticos, los carotenoides, mediante estrategias de formación de enlaces sencillos y dobles de la cadena poliénica. Sin embargo, y con la finalidad de seguir contribuyendo al avance de la Síntesis Total, en esta ocasión se han empleado tanto la reacción de Horner-Wadsworth-Emmons como la reacción de Hiyama-Denmark, ambas en su versión bidireccional mediante transformaciones simultáneas. En algunos casos, la disponibilidad de los polienos nos ha permitido ampliar el conocimiento del comportamiento de los retinales frente a las enzimas AKR, involucradas en el metabolismo de los retinoides. Adicionalmente, se ha desarrollado un estudio que pretende establecer las bases del origen biogenético de los dihidroretinales.