Síntesis total de tripartina y ácido nahuoico A, inhibidores naturales de enzimas epigenéticas

Abstract

El ácido nahuoico, producido por cultivos de Streptomyces, es un inhibidor competitivo de SAM y selectivo de SETD8 (PR-Set7/KMT5a) in vitro. La estructura, incluyendo la configuración relativa de los estereocentros, se basó en estudios de trNOESY y gCOSY60, y la configuración absoluta se estableció por estudios de los acetónidos y de los ésteres de Mosher. La selectividad de éste compuesto en la inhibición in vitro de la actividad metiltransferasa de SETD8 frente a otros miembros de la familia (G9a, EHMT1, SETD7, SUV39H2, SUV400H1, SUV420H2, DOT1L, PRMT1, PRMT2 y MLL) es muy notable para un inhibidor competitivo de SAM y no competitivo con respecto al sustrato peptídico. La actividad mostrada, su selectividad y potencia (Ki = 2 µM), así como la posible ruta biogenética de obtención del octahidronaftaleno por medio de una reacción tipo Diels-Alder, hacen muy atractiva la síntesis del ácido nahuoico siguiendo una ruta versátil que permita preparar análogos de mayor potencia y estructuras simplificadas.

El producto natural tripartina, un inhibidor selectivo de la histona desmetilasa KDM4, ha sido aislado de una bacteria del género Streptomyces sp. asociada a la larva del escarabajo Copris tripartitus. En la singular estructura de tripartina destaca la agrupación hidroxidiclorometilindanona, lo que sugiere que parte de esa funcionalidad (el diclorometilcarbinol orto al fenol) podría imitar al cofactor 2OG, de manera análoga a la N-oxalilglicina, o al succinato, el subproducto de la reacción. Dado que este compuesto es el primer producto natural con actividad de desmetilasa de histona (el flavonoide quercetina es un inhibidor promiscuo), se aborda en este subproyecto la síntesis de tripartina y compuestos análogos.

O ácido nahuoico producido por cultivos de Streptomyces, é un inhibidor competitivo e selectivo da SAM SETD8 (PR-SET7 / KMT5a) in vitro. A estrutura, incluíndo a configuración relativa dos estereocentros, en base a estudos gCOSY60 e trNOESY, e a configuración absoluta foi establecida por estudos de acetonidas e ésteres de Mosher. A selectividade deste composto na inhibición in vitro da actividade da metiltransferase SETD8 respecto a outros membros da familia (G9a, EHMT1, SETD7, SUV39H2, SUV400H1, SUV420H2, DOT1L, PRMT1, PRMT2 e MLL) é notable para un inhibidor competitivo de SAM e non competitivo con respecto ao substrato péptidico. A actividade mostrada, a súa seletividade e potencia (Ki = 2 µM) e a posible ruta bioxenética de obtención do octahidronaftaleno a través dunha reacción de Diels-Alder, fai moi atractiva a síntese do ácido nahuoico seguindo unha ruta que permite a preparación versátil de análogos de maior potencia e estruturas simplificadas.

O produto natural tripartina, un inhibidor selectivo da histona desmetilasa KDM4, foi illado a partir de bacterias do xénero Streptomyces sp. asociadas coa larva do escaravello Copris tripartitus. Na estrutura única de Tripartina destaca o grupo hidroxidiclorometilindanona, suxerindo que parte desa función (o diclorometilcarbinol orto respecto ao fenilo) podería imitar ao cofactor 2OG, análogo á N-oxalilglicina, ou a succinato, o subproduto da reacción. Xa que este composto é o primeiro produto natural con actividade de desmetilasa de histona (o flavonoide quercetina é un inhibidor promiscuo), será abordada neste subproxecto a síntese de Tripartina e análogos.

The nahuoic acid produced by cultures of Streptomyces sp., is a competitive and selective inhibitor of SAM SETD8 (PR-Set7 / KMT5a) in vitro. The structure, including the relative configuration of the stereocenters, based on studies gCOSY60 and trNOESY, and the absolute configuration were established by studies of acetonides and Mosher esters. The in vitro inhibition of the methyltransferase SETD8 is remarkable for an inhibitor SAM competitive and noncompetitive with respect to the peptide substrate. The activity shown, its selectivity and potency (Ki = 2 µM) as well as the possible biogenetic route to obtain the octahydronaphthalene through a Diels-Alder type reaction, make its synthesis very attractive following a route that allows to obtain analogs with increased power and simplified structures.

The natural product tripartin, a selective inhibitor of KDM4 histone demethylase, has been isolated from Streptomyces sp. associated with the Copris tripartitus beetle larva. In its structure is essential the hydroxydicloromethylindanone group. It suggests that part of that functionality (phenol ortho to the diclorometilcarbinole) could mimic the cofactor 2OG, analogous to N-oxalilglicine, or the succinate, the subproduct of the reaction. Since this compound is the first natural product with histone demethylase activity (the flavonoid quercetin is a promiscuous inhibitor), is addressed in this proyect the synthesis of tripartin and analogues with the same main structure.